free
hit counter

Langnau - Informatie voor beleggers

Waarschuwing: De informatie op deze website dient als verdiepingsmateriaal en is niet zonder meer een beleggingsadvies.

Tweet

- De AP-003-C trial wordt opnieuw geëvalueerd. Zie nieuwsbericht home pagina.

De FDA was niet tevreden met de onderzoeksopzet van de pivotal trial uit 2017, die overigens wel onder begeleiding van de FDA is opgezet. Daarbij is een post hoc analyse toegepast, wat betekent dat er in het onderzoek zelf geen controlegroep is gebruikt. De FDA erkent echter op grond van eerder onderzoek wel de effectiviteit van Ampion, maar vindt dat één onderzoek niet voldoende is om dat echt te bewijzen. Ampio moet dus of nog een onderzoek gaan uitvoeren, wat natuurlijk veel tijd en geld kost, of bewijzen dat de trial uit 2017 toch volgens de regels van de FDA is verlopen.


Ampio Pharmaceuticals is anno 2018 een biofarmaceutisch bedrijf in de onderzoeksfase. Het bedrijf richt zich op het ontdekken en ontwikkelen van nieuwe behandelingen voor veelvoorkomende ontstekingsziektes waar slechts beperkte behandelopties voor bestaan. De twee belangrijkste medicijnen in hun pijplijn zijn Ampion en Optina. Ampion is een medicijn tegen artrose. Het onderzoek hiernaar bevindt zich thans in de eerste en derde klinische fase. Optina moet worden ingezet om diabetische retinopathie (oogklachten door niet goed behandelde suikerziekte) te behandelen. Dit onderzoek bevindt zich in de tweede fase.

Afb. 1

Artrose (wie al weet wat artrose is kan meteen door naar de volgende paragraaf)

Artritis is een ontsteking van de gewrichten als gevolg van reumatische aandoeningen, verwondingen of bacteriële infecties. Artrose (osteoarthritis in het Engels) is een aandoening aan het kraakbeen van de gewrichten die niet noodzakelijk het gevolg is van een ontsteking. De belangrijkste klachten zijn pijn in en stijfheid van de gewrichten. 'Osteoarthritis is the most common form of arthritis, affecting over 100 million people in the United States with over 48 million people suffering from osteoarthritis of the knee. […] The incidence of developing osteoarthritis of the knee over a lifetime is approximately 45%.'1 Er bestaat (nog) geen genezing voor artrose.

Bestaande behandelingen (wie een lang verhaal kort wil houden kan direct door naar de conclusie)

De huidige behandelingen richten zich op pijnbestrijding en omvatten de volgende methoden: verandering van levensstijl, beweging, medicatie, operatie. We richten ons hier alleen op de toepassing en effectiviteit van medicatie, al lijkt de operatieve methode van gewrichtsdistractie, bij welke het kraakbeen en het bot langdurig in de gelegenheid worden gesteld zich te herstellen, veelbelovend en in de toekomst een serieuze concurrent te zijn. 'Ik ben ervan overtuigd dat deze behandeling binnen niet al te lange tijd wereldwijd gebruikt gaat worden als behandeling van artrose en andere gewrichtsaandoeningen waarbij kraakbeen of bot in kwaliteit achteruitgaan (prof. dr. Floris Lafeber, hoogleraar experimentele reumatologie in Utrecht).'2

Er zijn drie soorten medicatie voor artrose, te weten: orale medicatie, crèmes en injecties. Bij orale medicatie moeten we denken aan paracetamol en ontstekingsremmende pijnstillers als ibuprofen of diclofenac. Dergelijke middelen hebben een beperkt effect, werken niet bij iedereen en/of zijn niet altijd veilig. 'Deze medicijnen worden niet zo vaak gebruikt als Paracetamol omdat er een risico is op ernstige bijwerkingen, vooral bij oudere mensen die ze regelmatig nemen.'3 En het zijn juist voornamelijk ouderen die aan artrose lijden. ‘Ibuprofen interfereert met een aantal medicijnen tegen een hoge bloeddruk. Regelmatig gebruik van ibuprofen kan maagklachten veroorzaken. Ibuprofen kan nierschade veroorzaken.’4 Glucosamine wordt ook wel gebruikt, maar het effect wordt nauwelijks wetenschappelijk ondersteund. Veel pijnstillers en ontstekingsremmers hebben op termijn bovendien een ongunstige invloed door de zure uitwerking ervan.5

Om de lezer niet al te zeer te vermoeien, wil ik over smeermiddelen kort zijn. Laten we volstaan met te zeggen dat ook crèmes geen wondermiddel zijn, anders schreef ik dit stukje niet.

Injecties met corticosteroïden en hyaluronzuur: Een corticosteroïde is een chemische variant van het bijnierschorshormoon cortisol. Corticosteroïden hebben een gunstig effect op de klachten en zelfs een genezende uitwerking. Toch wordt bij artrose niet herhaaldelijk gekozen voor corticosteroïden, aangezien dit het kraakbeen aantast en op den duur de artrose dus verergert.6 Het kan dus feitelijk niet als geneesmiddel toegepast worden, maar slechts als tijdelijke behandeling fungeren.

Hyaluronzuur is een lichaamseigen stof. Bij artrose kan het oraal worden ingenomen of middels een injectie in het gewricht worden gespoten. Het werkt als kussen of smeermiddel in gewrichten. Het wordt in Nederland niet of bijna niet vergoed. In de V.S. is het door de FDA goedgekeurd, maar het levert wisselende resultaten op. Een goedkeuring door de FDA wil dus nog niet zoveel zeggen. Maar daarover een andere keer meer.  ‘About 30 percent of people who undergo hyaluronic acid injections become virtually pain free, and symptom relief may last up to two years…’.7 . Het middel is veilig om te gebruiken, maar wordt afgeraden bij zwangerschap en borstvoeding.8

Conclusie: De bestaande behandelwijzen werken niet bij iedereen, hebben geen toereikend effect en/of zijn niet veilig. Er is behoefte aan en ruimte voor een nieuw middel.  


Ampion

Ampion™ is een medicijn in ontwikkeling tegen pijn als gevolg van artrose in de knieën en handen. Het ‘knie-onderzoek’ is in de derde fase. Het ‘handonderzoek’ in de eerste. Ampion bevat geen opioïden (pijnstillers) en wordt intra-articulair (in het gewricht) van het betreffende lichaamsdeel geïnjecteerd. Het belangrijkste bestanddeel is aspartyl-alanyl diketopiperazine (DA-DKP), een immunogeen (onvatbaarheid veroorzakend) immunomodulerend (de natuurlijke afweer beïnvloedend) molecuul dat afkomstig is van de aminoterminus (het begin van een eiwit) van het menselijk serumalbumine (HSA). HSA is een belangrijk transporteiwit. DA-DKP zou een ontstekingsremmende werking hebben.

Ampio Ph. stelt dat dit non-steroïde, ontstekingsremmende, biologische middel de potentie heeft om pijnklachten van acute en chronische ontstekingsziektes evenals immuungemedieerde aandoeningen te behandelen. De laatste Amerikaanse ‘pivotal trial’ (klinisch onderzoek dat bewijs moet leveren voor een medicijn om toelating tot de markt te krijgen), het doorslaggevende onderzoek, naar de toepassing bij artrose is afgerond. Ampio Ph. heeft ten behoeve van Ampion wereldwijd 56 octrooien in handen. 

Op 14 december 2017 publiceerde Ampio Ph. de resultaten van de derde klinische onderzoeksfase.9

- Patiënten rapporteerden een gemiddelde afname van pijnklachten van 53%, een gemiddelde verbetering in hun functioneren van 50% en een gemiddelde verbetering van levenskwaliteit van 45%.

Als Ampion wordt goedgekeurd, zal het de eerste intra-articulaire, non-opioïde injectie zijn voor de behandeling van de uiterlijke kenmerken en de symptomen bij patiënten met ernstige artrose van de knie (Kellgren-Lawrence x-ray grade 4), stelt Ampio Ph. ‘We are very pleased with the positive Phase 3 data as we believe that Ampion™ will address an unmet medical need, providing severely diseased patients a non-opioid option that not only reduces pain, but also improves function and quality of life in a meaningful way’, aldus Michael Macaluso, voorzitter en CEO van Ampio Ph.


Afb. 2


Haken en ogen

De volgende citaten komen uit het onderzoeksverslag.10

'For 417 patients with severe osteoarthritis of the knee, treatment with LMWF-5A resulted in a significant decrease in pain at 12 weeks compared with saline [...], with improvements in function [...] and patient global assessment [...] and higher responder rates [...] ' 

'A total of 1347 patients were enrolled at 40 sites within the United States, including 417 (31%) patients with Kellgren–Lawrence grade 4 osteoarthritis of the knee who were enrolled in aggregate in 3 single intra-articular injection trials. Of these patients, 223 received saline and 194 received LMWF-5A. Baseline data are presented in Table 1. No differences were noted between treatment groups for demographics, WOMAC scores, or patient global assessment scores.' 

Al laat Ampion significant betere resultaten zien dan een placebomiddel met een zoutoplossing, de verschillen zijn niet opzienbarend groot. Bovendien heeft een intra-articulair toegediende zoutoplossing tevens significante pijnstillende effecten, waardoor het niet de meeste geschikte placebo is. Er is dus feitelijk geen placebo gebruikt! Dit kan een probleem zijn. 

"...the study was a post hoc analysis of a subgroup of patients who were enrolled across 3 randomized controlled trials. In some circumstances, this type of statistical analysis of efficacy is appropriate and  sufficient, as outlined by the International Conference on Harmonisation statistical principles for clinical trials (ICH E9), such as evaluating whether overall positive results also are seen in specified subgroups of patients and evaluating an additional efficacy outcome that requires more power than individual trials provide."

"Primary differences were that the studies were performed at different study sites across different time periods..."

De data van de controlepersonen die een zoutoplossing gebruikten in plaats van Ampio komen dus uit een ander onderzoek. Het is de vraag of de FDA dit accepteert.

En:

'Additional studies with longer observation periods are needed to determine the maximum treatment effect.'

De conlusie luidt evenwel: 

'When administered as a single intraarticular injection into the knee, LMWF5A appears to safely and effectively reduce pain among patients with severe osteoarthritis of the knee, as shown through the pooled analysis of data from 417 patients with Kellgren–Lawrence grade 4 osteoarthritis of the knee from 3 randomized controlled trials. These data suggest that LMWF-5A can satisfy an unmet medical need for a population with few therapeutic treatment options and debilitating symptomatic disease.'

Waarin verschilt Ampion van andere medicijnen? Ampion zal het eerste non-opioïde middel zijn dat intra-articulair wordt toegediend bij patiënten die volgens het Kellgren en Lawrence classificatiesysteem aan de meest ernstige vorm van artrose van de knie, graad 4, lijden. Graad 4 betekent: grote osteofyten (botuitsteeksels), duidelijke verkleining van de afstand tussen de gewrichten, ernstige sclerose (weefselverharding) en duidelijk zichtbare veranderde stand van de botten. Met Ampion moet voorkomen worden dat patiënten hun toevlucht moeten zoeken tot het laatste redmiddel, een operatieve ingreep, het plaatsen van een knieprothese.


Afb. 3 Artrose van de knie graad IV.












Afb. 4

Zoals uit afbeelding 4 blijkt presteert Ampion op de vier punten pijnreductie, functionele verbetering, gebruik op de lange termijn en gevaren en beperkingen beter dan behandelingen met pijnstillers, corticosteroïden en hyaluronzuur. 

Tot nog toe is Ampion aan 900 patiënten toegediend zonder dat zich noemenswaardige bijwerkingen voordeden.

Ampio Ph. bereidt momenteel de Biological License Application (BLA) voor. Dit is een verzoek aan de FDA om een biologisch middel op de Amerikaanse markt te introduceren.


Optina

Optina is een oraal in te nemen medicijn ter behandeling van diabetische retinopathie (oogklachten door niet goed behandelde suikerziekte). Dit onderzoek bevindt zich in de tweede fase. Hierover later meer.


Cijfers

Als Ampion wordt goedgekeurd door de FDA, verwacht Ampio Ph. jaarlijks 1,1 miljoen patiënten met een gemiddelde en ernstige mate van artrose van de knie te bedienen. Dat is een marktaandeel van 12,4%. Dit komt neer op een potentiële bruto-omzet van $ 1.900 milj. Ampio Ph. zou in dat geval in de V.S. een blockbuster status kunnen bereiken. Een actueel koersdoel is er niet.

      Afb. 5


2016

2015

2014

Operationeel inkomen of verlies

-17,1

- 24,2

-31,4

Netto inkomen

-19,2

-32,0

-38,1


uitstaande aandelen

75,94 milj.

vrij verhandelbare aandelen

63,79 milj.

short interest per 31 januari 2018

11,05 milj. (16,13%)

marktkapitalisatie per 12 februari 2018

€ 188,79 milj


Afb. 6 Grafiek per 12 februari 2018

De koers heeft sinds oktober 2017 een stijging gezien van meer dan 800%. Op 22 november 2017 kondigde Ampio Ph. aan dat de behandeling met Ampion besproken zou worden in een peer reviewed orthopedisch tijdschrift. De koers schoot diezelfde dag nog met meer dan 50% omhoog. Toen op zondag 24 december positieve resultaten van de derde klinische onderzoeksfase bekend werden gemaakt, gingen de beleggers helemaal los. De koers werd flink opgedreven, tot hij op 29 december het voorlopige hoogtepunt van net iets meer dan $ 4,90 bereikte. De BLA moet nog worden ingediend of is pas recent ingediend, dus zulke hoge koersen zullen we voorlopig zonder nieuws niet meer zien. Maar er kan natuurlijk altijd een uitbraak uit de bandbreedte omhoog komen. Met de Webull app kun je koers- en volume-alerts instellen.


Bronnen:

1 http://ampiopharma.com/pipeline/about-osteoarthritis/

2 http://www.reumafonds.nl/actueel/nieuwsoverzicht/2012/gewrichtsdistractie-succesvol-bij-artrose

3 https://www.patient1.nl/encyclopedie/artrose-behandeling-en-medicatie 

4 https://nl.wikipedia.org/wiki/Ibuprofen#Bijwerkingen

5 https://artrose-behandeling.nl/Artrose-behandelen

6 https://www.bewegenzonderpijn.com/corticosteroid-injectie-gewricht/

7 https://www.webmd.com/vitamins-supplements/ingredientmono-1062-hyaluronic%20acid.aspx?activeingredientid=1062&activeingredientname=hyaluronic%20acid

8 https://www.arthritis.org/living-with-arthritis/treatments/medication/drug-types/other/hyaluronic-acid-injections.php

9 http://ampiopharma.com/news/ampio-pharmaceuticals-reports-positive-results-primary-secondary-endpoints-pivotal-phase-3-trial-ampion-severe-osteoarthritis-knee-oak/ 

10 http://www.briancolemd.com/wp-content/themes/ypo-theme/pdf/novel-injection-therapy-for-advanced-osteoarthritis-knee2017.pdf

Link naar management presentatie januari 2018: 

http://ampiopharma.com/wp-content/uploads/2018/01/Ampio-Management-Presentation-January-2018-FINAL-FLS.pdf

MarketbeatAmpio Pharmaceuticals Stock Price, News & Analysis: 

https://www.marketbeat.com/stocks/NYSEAMERICAN/AMPE/